FARMACOEPIDEMIOLOGIA


Este texto integra o livro Ciências Farmacêuticas. Uma abordagem em Farmácia Hospitalar, de M.J.V.M. Gomes & A.M.M.Reis (organizadores). 1 ed. São Paulo: Editora Atheneu, 2001. Cap.5, p.85-108

Edson Perini
Professor do Depto de Farmácia Social -Faculdade de Farmácia-UFMG
Doutor em Epidemiologia, Farmacêutico

Francisco de Assis Acurcio
Professor do Depto de Farmácia Social -Faculdade de Farmácia-UFMG
Doutor em Epidemiologia, Médico

Ítens do texto:
Introdução
O medicamento científico e o efeito placebo: fatos históricos
O medicamento representação e mercadoria: símbolo de saúde; necessidade e satisfação
O consumo de medicamentos: um "fato social" diferenciado
O medicamento: um objeto da epidemiologia

A farmacoepidemiologia



Estudos epidemiológicos e medicamentos
Estudos descritivos
Estudos ecológicos
Estudos transversais
Estudos caso-controle
Estudos de coorte
Ensaio clínico randomizado
Conclusões
Referências Bibliográficas


 

INTRODUÇÃO
inicio

No século passado, o estudo das grandes epidemias das doenças infecciosas nos levou a profundas mudanças na compreensão da expressão coletiva das doenças e de suas determinações. Nas gerações do pós-guerra, cerca de um século depois, encontraremos a aplicação dessa "nova ciência" ao estudo de uma "nova epidemia", um dos graves problemas de saúde pública de nosso tempo - as reações adversas aos medicamentos. A contribuição da epidemiologia ao estudo do uso dos medicamentos nas sociedades contemporâneas, seus determinantes e conseqüências é pois recente, porém bastante rica.

A consciência dos riscos inerentes ao uso de drogas cada vez mais potentes está ligado, de forma mais visível, à morte de mais de 100 pessoas, em 1937, nos EUA, por falência renal em conseqüência do uso de um elixir de sulfanilamida contendo, como veículo, o dietileno glicol, e a epidemia de focomelia que, nos primeiros anos da década de 60 atingiu vários países onde a talidomida foi comercializada 51.

O avanço da farmacologia clínica, com seus conhecimentos sobre os efeitos do medicamento moderno no homem, permitiu-nos compreender mais claramente a distinção entre objetivos procurados - os efeitos terapêuticos - e os efeitos indejáveis, porém inerentes ao uso de drogas. Por outro lado, o estudo da utilização dessa "nova tecnologia de saúde", o medicamento científico alopático moderno, ultrapassou as observações de suas conseqüências nos indivíduos e buscou esclarecer regularidades que se expressam nos grupos populacionais. Isso exigiu a confluência dos conhecimentos da farmacologia clínica e da epidemiologia pois, conhecer o consumo, seus determinantes e conseqüências nas sociedades modernas se fez imperativo.

O medicamento científico e o efeito placebo: fatos históricos
inicio

"É provável que efeito benéfico resultante da primeira medicação utilizada pelo homem tenha sido devido a um efeito placebo" 43

O efeito placebo, resultado terapêutico observado e não relacionado a uma ação farmacológica, pode ser assumido como "uma característica comum que liga o medicamento antigo e o moderno" 43. Uma série substâncias, isoladamente ou em composições que podiam chegar a 230 componentes, entre os quais múmia pulverizada, foram amplamente utilizados até os séculos 17 e 18 e aos olhos da farmacologia contemporânea não podem ser tomadas como possuidores de valor terapêutico fora dos limites considerados placebo. Nem por isso, salienta Shapiro, os médicos deixavam de "ser tomados em alta estima" por seus pacientes.

Na verdade, o século 19 também não foi muito pródigo para a farmacologia. Segundo Holmes, "se a grande maioria das drogas então em uso fossem lançadas no fundo do mar, melhor para a humanidade e pior para os peixes" 45. Mas foi nesse período que nasceu o medicamento científico moderno. Um 'novo medicamento' que engatinhou até a Segunda Grande Guerra, nascido da contestação das antigas panacéias mas não liberto do efeito placebo que as caracterizava. Como nos diz Lévi-Strauss 31, em qualquer época ou cultura, e em qualquer situação, entre uma não-explicação e uma explicação-mágica, esta última não nos deixa no caos mental e é por isso preferível - podemos pois esperar que esta última opção justifique o uso de medicamentos.

Seja no caso de um homem, "um certo Quesalid", que, não acreditando no poder dos feiticeiros xamãs tornou-se um deles para descobrir as suas farsas e desmascará-los, e acabou impelido a manter os rituais ao se ver na situação de melhor curandeiro da região 31, ou nos criteriosos controles que os ensaios clínicos atuais utilizam, base fundamental para se atestar a validade científica de uma terapia medicamentosa (ou mesmo não medicamentosa), o efeito placebo encarna um certo aspecto mágico presente na "relação médico-paciente e a um número de outros fatores derivados dessa relação" 43 e nos impõe a necessidade de uma análise do consumo de medicamentos sensível a 'razões' variadas.

Por outro lado, a moderna farmacoterapia, impulsionada pelos avanços da química e da fisiologia, também não pode ser inocentada de grandes malefícios. No entanto, concomitante aos (e independente dos) malefícios de drogas de alta toxicidade, com ela nasceu uma nova busca de substâncias, cujos efeitos sobre o organismo humano pudessem trazer uma resposta agora prenhe de racionalidade (e explicações) científicas. A história do medicamento, encontrado na natureza, transformado, observado e utilizado, um objeto "bom para pensar" como diria Lévi-Strauss 31, também é a história do desenvolvimento de outros conhecimentos, tais como a botânica, a química e o próprio processo saúde-doença, e da especialização das profissões desde as sociedades antigas 42. Ele é um objeto cujo valor essencial, seus efeitos, até as primeiras décadas deste século estavam na dependência da experiência ou da percepção de quem o usava 23.

O medicamento que surge no século passado e aos poucos se desenvolve até as primeiras décadas de nosso século (vamos chamá-lo ‘proto-científico') era incapaz de falar por si próprio. Seu efeito, dependente da percepção do usuário, era mágico e sua utilização envolvia um rito. O conhecimento sobre ele e sobre o poder que continha era há muito domínio de profissionais especialistas, mas seu efeito era vivido por quem o usava e a fé deste, e a do 'outro' (o profissional), intimamente ligadas, o tornava um medicamento mítico, "um modo de conhecimento afetivo" 29. Um objeto "bom para pensar", em conjunto com a doença, ambos resultado de "forças, influências, ações imperceptíveis aos sentidos, e, no entanto, reais". Ambos existências místicas 29.

O predicado mítico (ou místico) nos auxilia a compreensão desse medicamento proto-científico. Predomínio apenas, pois a estrutura do espírito humano

"é composta de dois elementos: mito e racionalidade. Não há anterioridade de um em relação ao outro. O homem lançou mão do pensamento mítico em suas primeiras interpretações mentais, mas não em seu contato com o mundo sensível - noite, frio, duro, etc. - que inspirou sua linguagem. Não existe nenhuma lingua primitiva que seja desprovida de racionalidade. A racionalidade é tão inicial quanto o mito na história do pensamento. Mas o elemento racionalidade, fortalecido pela lógica, inspirada nas técnicas, exigiu, para poder desempenhar plenamente seu papel, um periodo de tentativas e de maturação de que o mito não precisou" (grifo do autor) 29.

Fica, assim, mais transparente a racionalidade que podemos ir buscar nos medicamentos antigo e proto-científico. Ambos, dominados em parte pelo 'outro', o profissional, eram afetivos em seus efeitos (existentes pois na inter-relação entre o usuário e o ‘outro’), e dependentes dessa experiência narrada, a racionalidade dos usuários na busca do efeito do medicamento. Uma busca hoje irracional na interpretação etnocêntrica desse 'outro' 7, pois

"é pela ... via mítica que ... nós nos apoderamos dessas realidades cujo objeto escapa aos sentidos ... Mas o modo racional se desenvolve pelo método, que nós continuamente clarificamos; o modo mítico promove atitudes, visões, disciplinas e consciência, e exige o controle da racionalidade. Estas duas estruturas são vizinhas e se completam" 29.

Contra esse predomínio do mítico podemos entender a ascensão do medicamento 'racional'. Convém insistir um pouco mais nessa distinção conceitual entre mentalidade mítica e racional, pois nos permite expressar de forma mais clara a revolução que o medicamento moderno representa. A aceitação do efeito teve de se libertar da narrativa para se fazer racional diante da ciência moderna. Os efeitos devem ser demonstrados estabelecendo mensurações (mesmo que dependentes da narrativa). Como conseqüência, deve-se levar ao extremo o domínio desse 'outro' sobre esse objeto "bom para pensar". Nessa racionalidade o usuário não é chamado a pensar, ou sentir. O medicamento é ‘racional’ do ponto de vista científico porque pensado numa lógica que extrai tudo ao usuário, inclusive suas necessidades. Ele não precisa da experiência do usuário pois age por suas propriedades químicas nos sistemas fisiológicos. Ele, talvez ainda pela sua juventude, depende apenas do 'outro', tutor de sua existência. Mas no fundo, deseja mesmo ser um objeto que fala por si próprio. Nem usuário nem o ‘outro’ devem comandar seus efeitos. Os testes de sua eficácia devem ser ‘cegos’.

Esse novo medicamento se fez hegemônico na industrialização do setor saúde, na formação daquilo que se convencionou chamar de complexo médico-industrial, fenômeno característico do pós-guerra. Com ele se ampliou o afastamento que ao longo de séculos o usuário vinha sendo submetido de sua construção e indicação, assumidas pelos farmacêuticos e prescritores. Num processo mais recente, radicalizou-se esse afastamento com as ‘especialidades’, passando a ser "preparado antecipadamente, apresentado sob uma embalagem particular e caracterizado por uma denominação particular" 42,com indicações precisas e padronizadas. É como se pretendesse falar por si próprio, sem contudo ter deixado de ser mítico e, portanto, afetivo em seus efeitos. Porque o homem é afetivo, é mítico e racional, o medicamento atual continua sujeito àquele efeito placebo e dele nunca se libertará.

É em torno desse medicamento científico alopático moderno que gira nosso objeto de interesse. Medicamento porque produzido para ser utilizado como remédio. Científico porque dotado de uma lógica que se pretende alheia a tudo que possa estar relacionado àquele elemento mítico do pensamento (ele apenas o admite, temporariamente, como algo ainda não racionalizado). Alopático porque construído segundo a lei dos contrários. E moderno em seu sentido de oposição ao antigo e de sua conformidade com a racionalidade científica de nossos dias.

O medicamento evoluiu; suas moléculas são construídas para maximizar seus efeitos sobre os sistemas fisiológicos, direcionando-os para funções cada vez mais específicas, tornando-os mais 'poderosos'. Sua racionalidade científica "passa a presidir as práticas que têm por finalidade a preservação e/ou restituição da saúde, fazendo com que seu consumo" possa então ser classificado, em uma sociedade, como "exacerbado e indiscriminado" 23. Sua complexidade afasta o usuário e nos permite falar em "auto-medicação", uma luta do usuário contra esse domínio; mas ao mesmo tempo sua existência social busca esse usuário, apela para o mítico de sua mentalidade e, por interesses externos a ambos, usuários e ‘profissionais’, se desnuda de sua racionalidade científica, não se importando se deixa ou não de ser um medicamento para ser predominantemente uma coisa boa para usar. E, porque não, uma uma coisa boa para vender. É quando se curva diante do espírito humano e se dá conta de que não pode ser apenas o novo.

O medicamento representação e mercadoria: símbolo de saúde; necessidade e satisfação
inicio

Giovanni 23 nos diz que "para Marx a produção da existência social - que implica, a um só tempo, na satisfação e na produção de necessidades - se realiza como uma dupla relação; ou melhor, como uma relação natural e como uma relação social". Porém "o que define e caracteriza a produção não é ... o aspecto natural desta dupla relação, mas o modo de cooperação ou o estado social determinado, ou o modo de produção, que os homens (plural, diferenciados socialmente na divisão do trabalho) desenvolvem historicamente. Assim as necessidades humanas [grifo nosso; os demais são do autor] não são necessidades naturais, nem substantivas de uma natureza humana, mas são fatos condicionadores da (e condicionados pela) relação dos homens com o mundo natural, inerentes a uma forma de produção". Segundo Sahlins 41, em Marx "essa dialética se origina na produção, pois no processo de satisfação de suas necessidades o homem produz novas necessidades". As necessidades humanas não poderiam ser, portanto, entendidas a partir "do consumo individual, mas da produção" - consumidor e produtor não são livres e opiniões e necessidades são socialmente determinados. Assim entendido, o consumo é parte, ou "momento" de uma totalidade referente ao "processo econômico", no qual produção, troca, distribuição e consumo interagem em determinações mútuas e "a um modo de produzir corresponde um modo de consumir e ... os impulsos (e comportamentos manifestos) - [necessidades?] só ganham inteligibilidade dentro destas estruturas mais amplas" 23.

Entretanto, um entendimento universal sobre a necessidade deve considerar a diversidade, naquilo que Godelier entende por "relações sociais de produção" 14. Ele se refere à determinação do "acesso e controle dos meios de produção e do produto social pelos grupos e pelos indivíduos que compõem um tipo de sociedade determinada e... [da organização do] ...processo de trabalho, assim como... [da] ...distribuição dos produtos". Dessa forma, reconhecer o papel das estruturas econômicas no funcionamento e na evolução das diferentes sociedades não implica negar o papel de outras estruturas, o parentesco, a religião ou outras quaisquer que existam enquanto estruturas dominantes em uma "hierarquia de instituições e funções" dessas diferentes sociedades, em diferentes momentos históricos.

Em outras palavras, assumir a determinação econômica como um princípio universal explicativo das diversidades sociais, historicamente contruídas, não implica assumir o padrão social das formações capitalistas industriais, onde a estrutura econômica se destaca como dominante em uma hierarquia de instituições e de funções, como um 'padrão ouro', numa postura etnocêntrica de entendimento das diversidades pois

"... somente quando se leva em conta o jogo específico de todos os níveis de funcionamento de um sistema econômico e social, pode-se descobrir a lógica do conteúdo e das formas dos diversos modos de representação, das diversas formas de percepção do meio encontrado nos diversos tipos de sociedades" 14.

Godelier entende nesses modos de representação "o tipo específico de informação" que têm os "indivíduos e grupos que compõem uma sociedade com uma estrutura determinada", residindo neles a possibilidade de "compreender as condutas dos indivíduos e dos grupos desses sistemas [sociais] e explicar as formas e medir a eficácia real de suas intervenções" 14. As condutas (dos indivíduos e grupos) poderiam ser entendidas então como trazendo em si sua necessidades natural e cultural, "necessidades do estômago e do espírito", determinadas mutuamente. Necessidades que não podem ser compreendidas à luz de uma "teoria econômica reducionista" ou um "materialismo vulgar" 14, mas em uma dinâmica ampla, dentro de uma hierarquia de funções característica de cada sociedade.

Significa pois procurar o entendimento das necessidades e seus processos de satisfação em diferentes "hierarquias de funções e causalidades". E, também, o que nos interessa em especial, entender que no interior das sociedades capitalistas industriais, tal entendimento transcende a estrutura econômica que nelas surge como estruturas dominantes nessas "hierarquias",

"pois se o econômico é o 'determinante último' ele é também um 'determinante determinado'; não existe fora do complexo sempre concreto e historicamente mutável, de mediações concretas, incluindo as mais 'espirituais'" 41.

Nesse complexo de mediações "a ausência de lógica cultural na teoria da produção torna-se ... um convite a todos os tipos de naturalismo" 41. Sua presença, por outro lado, nos levará a compreender a satisfação como algo não redutível a uma instrumentalização objetiva dos desejos - a um suprimento material das necessidades, mas como uma solução simbolicamente construída.

O medicamento é um símbolo de saúde. O medicamento científico conseguiu ser um dos principais símbolos de saúde. Ele admite os limites que o elemento mítico lhe impõe, e faz-se hegemônico usufruindo também desse elemento para ser um objeto que integra várias funções ao mesmo tempo, entre elas a de uma mercadoria cuja 'racionalidade de uso' foge ao usuário. Se as necessidades humanas transcendem as referências físicas e biológicas imediatas da relação do homem com a natureza e, determinando-se historicamente, ultrapassam, na busca da satisfação, uma resposta também imediata, essa satisfação desloca-se das necessidades 'naturais' (ainda que a elas ligadas) e sua conquista pertence então ao domínio das representações, entendidas como a "produção social do significado" 30.

Assim, procura e uso de medicamento é o resultado de uma representação da saúde, e mesmo a sua forma material é o produto dessa representação: quando a saúde é um equilíbrio físico-químico, o medicamento é a substância pura em sua composição química e objetiva em sua atuação sobre esse processo; quando essa mesma saúde é mercadoria, "... um objeto externo, uma coisa que, por suas propriedades, satisfaz as necessidades humanas, seja qual for a natureza, a origem delas, provenha do estômago ou da fantasia" (Lefèvre, citando Marx) 30, ele é a mercadoria que a torna real, e pouco importa sua atuação.

O consumo de medicamentos: um "fato social" diferenciado
inicio

Até o momento construímos o medicamento como objeto de análise reunindo dois aspectos importantes: o consumo como momento da produção, e a produção infinita das necessidades na relação dialética entre ambos, e o consumo como resultado de necessidades e busca de satisfação que não podem ser entendidas como simples instrumentalização objetiva dos desejos humanos.

Falemos então sobre o consumo dos medicamentos, onde "há ... um enorme conjunto de fatos... por si mesmos muito complexos". Um conjunto de fatos que podemos entender como "fenômenos sociais 'totais'" pois expressam em si

"ao mesmo tempo e de uma só vez, toda espécie de instituições: religiosas, jurídicas e morais - estas políticas e familiais ao mesmo tempo; econômicas - supondo formas particulares de produção e consumo, ou antes, de prestação e de distribuição, sem contar os fenômenos estéticos nos quais desembocam tais fatos e os fenômenos morfológicos que manifestam essas instituições" 32.

Um fato social integra, num só momento, a "realidade social" que nossa abstração divide em diferentes aspectos:

"Mas o fato total não chega a ser total pela simples reintegração dos aspectos descontínuos: familial, técnico, econômico, jurídico, religioso, seja qual for o aspecto pelo qual poderíamos ser tentados a apreendê-lo exclusivamente. É preciso também que ele se encarne em uma experiência individual, e isto em dois pontos de vista diferentes: primeiro, em uma história individual que permita 'observar o comportamento de seres totais e não divididos em faculdades'; a seguir, no que gostaríamos de chamar (reencontrando o sentido arcaico de um termo cuja aplicação no caso presente é evidente) de uma antropologia, isto é, um sistema de interpretação que simultaneamente considere os aspectos físicos, fisiológicos, psíquicos e sociológicos de todas as condutas: 'Só o estudo desse fragmento de nossa vida que é a nossa vida em sociedade, não basta'. O fato social total apresenta-se, pois, com um caráter tridimensional. Deve fazer coincidir a dimensão propriamente sociológica com seus múltiplos aspectos sincrônicos; a dimensão histórica, ou diacrônica; e, finalmente, a dimensão fisio-psicológica. Ora, é só nos indivíduos que esta tríplice abordagem pode ser feita" (grifos nossos - Lévi-Strauss In: Mauss, 32.

O medicamento é um fato social, diverso sincrônica e diacronicamente, no interior do qual podemos desvendar uma guerra íntima própria de um objeto plural, que luta por ser moderno e científico, mas em cujo interior racionalidades diversas se apresentam. Podemos dizer que, no interior desse fato social, encontraremos um medicamento mágico, que traz ao indivíduo uma resposta fácil e libertadora, seja por permitir uma compreensão acessível de sua condição de saúde ou mesmo 20, libertadora à necessidade de auto-conhecimento e de atuação nas transformações das condições da sua própria existência; um medicamento solução, que satisfaz necessidades socialmente diferenciadas - para os estratos de maior poder aquisitivo é instrumento de proteção à saúde e, para os de menor renda, de manutenção e reposição da sua força de trabalho 23; e um medicamento moda, que responde a necessidades e mitos explorados pela publicidade junto ao consumidor e ao prescritor 53.

Esse fato social reverencia, em nossas sociedades capitalistas atuais, e mesmo privilegia ao nível das normas legais, o medicamento como um produto socialmente diferenciado. Seu uso deve ser regido por critérios médico-sanitários. Uma concepção que propõe a racionalidade de seu uso, baseado exclusivamente em critérios científicos. Não existe, nessa concepção, espaço para os diversificados interesses de uma população consumidora e não se justifica as atitudes agressivas da publicidade de medicamentos baseado em regras inerentes às práticas democráticas 16.

Esse rigor torna obsoleta a liberdade clínica dos profissionais prescritores (o 'outro'), que até recentemente representava, segundo Hamptom, "o direito ... de fazer qualquer coisa que em sua opinião fora a melhor para seus pacientes" 6. Além do rigor científico a que o prescritor deve submeter-se no exercício de sua função, surgem hoje contra sua liberdade, as incertezas do conhecimento científico, a organização e as limitações econômicas do setor saúde e os mais básicos preceitos éticos do exercício profissional.

O desenvolvimento médico-industrial mudou profundamente as práticas terapêuticas e as forças que configuram o consumo dos medicamentos 17, 27. Tognoni e Laporte 54 utilizam o termo ‘espetacular’ para se referir ao aumento do número de moléculas farmacologicamente ativas, descobertas e lançadas no mercado, sob a forma de medicamentos industrializados, a partir dos anos ‘30/40. Esse fato tem sido considerado o marco histórico mais importante das transformações ocorridas nos padrões de utilização de medicamentos e nos determinantes desses padrões nessas últimas décadas 17, 23.

Essa terapêutica científica tem deslocado outras opções medicamentosas, populares ou leigas, assumindo um caráter hegemônico. Isso tem ocorrido apesar de o cientismo muitas vezes não passar de uma vaga concepção que hoje domina as práticas de saúde 21, sem contudo implicar em uma prática necessariamente científica 23. O sobrenatural de outrora permanece presente, travestido de explicações racionais.

O medicamento: um objeto da epidemiologia
inicio

Na perspectiva antropológica o medicamento nos mostra "um campo tensional onde coexistem diferentes tipos e funções" 30 e, tendo sua existência ligada a uma representação, apenas se torna real quando transcende sua condição natural e se faz uso enquanto remédio. Seu consumo é um fato social que se insere dialeticamente no conjunto das representações da saúde e da doença, da religião, da ciência, da economia, etc. E assim, assumindo uma condição de determinante e determinado do processo saúde-doença, surge como algo "bom para pensar" epidemiologicamente.

Se hoje ele é científico, traz em si elementos de uma 'estrutura não-científica'. Para pensá-lo epidemiologicamente deve-se deixar bem estabelecido que os adjetivos utilizados nas categorizações de sua análise expressam o ponto de vista do elemento que hoje se faz hegemônico: o elemento 'racional', base de sua existência como medicamento alopático científico moderno.

Nesse sentido, abordar epidemiologicamente o uso de medicamentos impõe reconhecer que tal prática não se limita a fatores farmacoterapêuticos. Estudos demonstram que esse consumo resulta não apenas de um preciso diagnóstico de necessidades objetivas, avaliadas sob a ótica da clínica, mas também de padrões sócio-culturais do indivíduo, de um grupo social ou da sociedade como um todo. Demonstram, portanto, que para prevalecer o rigor científico no uso dos medicamentos, impõem-se a necessária competência para sobrepujar outras racionalidades que atuam, com suas próprias lógicas, no processo de determinação do consumo dessa tecnologia. A análise epidemiológica dessa prática deve buscar demonstrar como os padrões de condutas individuais são construídos e por sua vez constróem os padrões coletivos de seu consumo.

E por fim, se o objeto da epidemiologia pode ser entendido como "doenças em populações" 5, podemos facilmente entender que o consumo de medicamentos em populações se apresenta como o objeto singular da farmacoepidemiologia.

A farmacoepidemiologia
inicio

A utilização de medicamentos é definida pela OMS como

"a comercialização, distribuição, prescrição e uso de medicamentos em uma sociedade, com ênfase especial sobre as conseqüências médicas, sociais e econômicas resultantes" 36.

Os chamados Estudos de Utilização de Medicamento (EUM) são aqueles que, independente do método, objetivo ou escopo, visam esclarecer tais aspectos. Eles nos oferecem uma visão geral, ou de particularidades da questão do uso de medicamentos em uma dada sociedade. Se buscarmos a distinção entre um momento descritivo e outro analítico da prática epidemiológica, poderíamos aproximar a idéia dos EUM do primeiro, como o traçar de caminhos para definição de hipóteses mais ‘fechadas’ sobre a determinação desse consumo.

A Farmacologia busca entender os efeitos das drogas e a sua aplicação aos seres humanos é afeita à Farmacologia Clínica. Ainda que utilizando-se de grupos de pessoas, dentro do espírito da busca de uma consistência estatística para suas observações, o foco da atenção de ambas está no indivíduo. O princípio fundamental da individualização na terapêutica exige, no entanto, parâmetros para a relativização dos riscos e dos benefícios e para a determinação de margens de segurança com relação à obtenção dos resultados objetivados, necessidades que as aproximam das potencialidades do raciocínio e metodologia epidemiológica. Nas palavras de Strom 51, a "Farmacoepidemiologia pode ser útil na provisão de informações sobre os efeitos benéficos e perigosos de qualquer droga; permitindo assim melhor compreensão da relação risco-benefício para o uso de qualquer droga em qualquer paciente". Isso porque a Farmacoepidemiologia é definida por esse autor como "o estudo do uso e os efeitos das drogas em um largo número de pessoas".

A utilidade da aplicação da epidemiologia ao uso dos medicamentos pode-se ser pensada em dois momentos distintos: nos períodos pré e pós comercialização de uma nova droga. O período prévio à comercialização se caracteriza pela investigação experimental - os Ensaios Clínicos, última fase dos testes de uma droga, no qual são buscados conhecimento sobre eficácia e uma avaliação da sua margem de segurança. No período posterior à comercialização encontraremos a aplicação, embora não necessariamente exclusiva, mas preponderante da investigação observacional, aplicadas com o objetivo de suprir as limitações metodológicas dos ensaios em grupos relativamente pequenos.

Nessa fase encontramos uma das aplicação mais recentes da vigilância epidemiológica e que denominamos farmacovigilância. Uma atividade que busca, e pode ser definida como "a identificação e a avaliação dos efeitos do uso, agudo e crônico, dos tratamentos farmacológicos no conjunto da população ou em sub-grupos de pacientes expostos a tratamentos específicos" 27.

Estudos epidemiológicos e medicamentos
inicio

Para discutirmos os tipos de estudo utilizados em farmacoepidemiologia, adotaremos a classificação proposta por Beaglehole, Bonita e Kjellström 8 para os estudos epidemiológicos, que podem ser observacionais ou experimentais. Nos estudos observacionais, como o próprio nome sugere, o investigador mede mas não intervêm. A intervenção intencional do pesquisador sobre uma variável e a mensuração dos efeitos dessa intervenção são características dos estudos experimentais, o que os torna semelhantes aos experimentos utilizados por outras ciências.

Os estudos observacionais podem, por sua vez, serem classificados em descritivos ou analíticos. Dentre os estudos analíticos, destacam-se os estudos ecológicos, os estudos transversais, os estudos de casos e controles e os estudos de coorte.

Como tipos de estudos experimentais temos: os ensaios clínicos randomizados, os ensaios de campo e os ensaios comunitários. Neste texto, discutiremos apenas os ensaios clínicos randomizados, por serem os mais comumente utilizados em farmacoepidemiologia.

A seguir apresentaremos sinteticamente as principais características dos estudos epidemiológicos e sua aplicação no campo da farmacoepidemiologia, ressaltando que não pretendemos esgotar os vários desenhos e possibilidades de aplicação do método epidemiológico nesse campo. Ademais, não é propósito deste texto discutir em detalhe a análise de dados epidemiológicos e os erros potenciais em estudos epidemiológicos. Para isto remetemos o leitor a textos de epidemiologia básica 8, 39.

Estudos descritivos
inicio

A descrição do estado de saúde de um determinado grupo ou população se constitui, muitas vezes, no primeiro momento de uma investigação epidemiológica. Os estudos descritivos não têm por objetivo avaliar eventuais associações entre causa e efeito. Muitas vezes, este tipo de estudo é baseado em estatísticas de mortalidade, devido à sua maior disponibilidade. Pode-se analisar, por exemplo, o padrão de mortes por idade, sexo, ou grupo étnico durante períodos de tempo específicos ou em diversos países 8.

Em farmacoepidemiologia, estudos descritivos têm sido amplamente utilizados para conhecer aspectos importantes na utilização de medicamentos por determinados grupos ou populações. Estes estudos buscam conhecer a interação do uso de medicamentos com o processo global da assistência sanitária, em que ocorre o diagnóstico e tratamento das doenças, uma vez que os medicamentos estão inseridos no modo como a cultura de uma sociedade assume a saúde. Dessa forma, os medicamentos se constituem em indicadores da prevalência de problemas médicos e da maneira como a comunidade científica e médica interage com os usuários dos serviços de saúde na seleção de soluções que envolvam a intervenção farmacológica 54.

Tognoni e Laporte 54 identificam as seguintes estratégias e métodos empregados no campo da utilização de medicamentos: análise da oferta de medicamentos, estudos quantitativos de consumo, estudos sobre a qualidade de consumo, estudos de hábitos de prescrição médica, estudos de cumprimento da prescrição e vigilância orientada para problemas.

Para o desenvolvimento destes estudos propõe-se uma metodologia comum, baseada em uma única classificação dos medicamentos e no reconhecimento da existência de diferentes técnicas para a quantificação e qualificação do consumo. O sistema de classificação recomendado pelo Drug Utilization Research Group (DURG) da OMS para estudos de utilização de medicamentos é o adotado pelo Nordic Council on Medicines e denomina-se Classificação Anatômico-Terapêutica-Química (ATC) 13.

A análise da oferta de medicamentos tem como fontes de dados os registros nacionais, os catálogos nacionais oficiais e os catálogos elaborados pela industria farmacêutica. As principais informações obtidas neste tipo de estudo referem-se à qualidade da oferta e da informação oferecida 54. Um interessante exemplo deste tipo de análise desenvolvido em nosso meio estudou a oferta de medicamentos usados na ansiedade tendo por fonte de pesquisa o Dicionário de Especialidades Farmacêuticas (DEF 1989/1990) 37. Um total de 95 produtos farmacêuticos foram analisados, dos quais 27,4% continham uma única substância ativa e 69,5% constituídos por associação de dois ou mais princípios ativos. Os medicamentos ditos "antidistônicos" contribuiram com 69,7% das associações encontradas e representavam 48,4% do total de produtos indicados para a terapêutica da ansiedade. Os autores alertaram para a deficiência e distorção das informações contidas no DEF quando comparadas com as da literatura científica, concluindo que era visível a estratégia das industrias de omitir ou minimizar a importância dos efeitos colaterais relevantes ao mesmo tempo que ampliava as "propriedades terapêuticas" de seus produtos. Informações importantes como concentração de substâncias ativas, restrições ao uso e possibilidade de dependência física estavam ausentes. Outra grave distorção referia-se à predominância absoluta de associações em doses fixas sobre as monodrogas, que em sua quase totalidade não seguem os critérios que validam as associações medicamentosas. Recordando a estratégia de "venda livre" dos antidistônicos que perdurou até 1986 e favoreceu o uso irracional de benzodiazepínicos, inclusive a automedicação, o estudo concluiu que existiam produtos que já deveriam ter sido retirados do mercado e que a informação difundida pelas industrias resultava em uma utilização ineficaz da medicina 37.

Os estudos quantitativos de consumo geram informações sobre tendências comparadas de consumo de diversos produtos, sobre as motivações dos médicos para a prescrição e permitem a comparação do uso de uma região a outra ou de um período a outro, em uma mesma região. Para isso, utilizam como fontes as cifras de vendas obtidas por empresas privadas especializadas, as cifras de aquisições realizadas por monopólios de consumo, elaboradas por organismos oficiais ou amostras de prescrições médicas hospitalares ou ambulatoriais 54. A quantificação do consumo pode enfocar diferentes aspectos, como valor econômico, unidades vendidas ou unidades de consumo de medicamentos. A quantificação econômica do consumo, expressa por exemplo como porcentagem sobre o gasto total em atenção à saúde, é bastante útil para avaliar o comportamento do sistema de saúde em determinado país. Quando se quer comparar países, é mais apropriado analisar o consumo em relação à renda per capita. Uma idéia mais aproximada do consumo de determinado princípio ativo ou grupo terapêutico pode ser obtida com a quantificação do consumo em unidades vendidas, mas a comparação entre lugares e /ou tempos distintos está sujeita a problemas. O consumo total em unidades pode expressar o resultado da soma de unidades de magnitudes distintas, uma vez que a "unidade" é uma embalagem de uma especialidade farmacêutica, independentemente de seu tamanho ou dose. Para enfrentar tais dificuldades, foi estabelecida uma unidade de consumo de medicamentos, denominada "Dose Diária Definida" (DDD). A DDD representa a dose diária média de cada fármaco na sua indicação principal e é arbitrariamente estabelecida de acordo com as recomendações da literatura, do laboratório produtor e a partir da experiência acumulada de cada produto. Assim, a DDD é uma unidade técnica de medida que permite comparações entre o consumo de diferentes países ou de um país ao longo do tempo, sem a influência das variações de preço e de conteúdo ponderal das especialidades farmacêuticas 13 .

Os estudos sobre a qualidade do consumo enfocam amostras dos medicamentos mais vendidos, mais receitados ou mais freqüentemente adquiridos sem receita. Informam sobre a qualidade dos medicamentos mais utilizados (e sua evolução)e permitem caracterizar a utilidade potencial dos medicamentos disponíveis no sistema de saúde 54.

"Quando o país analisado dispõe de um registro racional de medicamentos, a qualidade do consumo e da oferta não é um tema que mereça preocupação, já que se supõe que as especialidades farmacêuticas registradas são de qualidade elevada, fruto de uma política de seleção de medicamentos aceitável e baseada em termos de eficácia, relação benefício-risco, relação beneficio-custo e necessidade. Infelizmente, apesar dos grandes avanços experimentados pela farmacologia clínica nos últimos anos, esta não é a tônica geral em todo o mundo e isso se traduz em diferenças relevantes na oferta de medicamentos de um país a outro.

Daí que a análise puramente quantitativa deve ser empregada com uma caracterização da qualidade de consumo mediante o estudo da proporção de combinações em doses fixas, o estudo do grupo terapêutico onde elas são classificadas e a análise da qualidade farmacoterapêutica dos medicamentos consumidos. Para levar a cabo essa última análise, foram propostos os conceitos de ‘valor terapêutico potencial’ e ‘grau esperado de uso’. A avaliação do ‘valor terapêutico potencial’ se baseia na análise dos dados disponíveis sobre a eficácia e segurança dos fármacos contidos em cada especialidade farmacêutica, levando em conta considerações farmacocinéticas e possíveis interações.

O ‘grau esperado de uso’ só pode ser definido em termos muito gerais. Assim, por exemplo, ainda que o cloranfenicol se mostre eficaz no tratamento de diversas doenças infecciosas (e portanto seria um fármaco de elevado potencial terapêutico teórico), seu ‘grau esperado de uso’ é limitado, uma vez que, em muitas dessas doenças, outros antibióticos são também eficazes e mais seguros (...).

Com esse tipo de informação é possível comparar a qualidade da oferta e do consumo em um determinado país e ver como evoluí com o tempo. Também é possível comparar esses dois parâmetros entre distintos países(...).

Atualmente um grande número de países europeus participa de um estudo comparativo dos medicamentos mais prescritos em cada país. (...) Esse estudo tem demonstrado que as listas dos cinqüenta fármacos mais prescritos (em número de unidades) são úteis para mostrar as principais características de cada mercado farmacêutico" 13.

Os estudos de hábitos de prescrição médica utilizam amostras de prescrições na comunidade e nos hospitais, além de histórias clínicas. Em geral, fornecem a prevalência da prescrição médica em determinado grupo ou local. Podem também gerar informações sobre a relação entre a indicação e a prescrição 54. Para Chaves 15 estudos de prescrições podem servir para que os planejadores, administradores, investigadores e docentes façam comparações básicas entre diferentes estabelecimentos e em diferentes momentos. Dentre os objetivos de um estudo de prescrições este autor destaca: a)descrever práticas atuais de tratamento, b) comparar condutas prescritivas entre estabelecimentos de características similares, c) monitorar periodicamente e supervisionar as condutas na prescrição e uso de fármacos, d) avaliar o efeito de uma intervenção que tenha sido desenhada para mudar práticas de prescrição.

Acurcio, Perini, Magalhães et al. 3 desenvolveram um estudo com o objetivo de analisar a qualidade de prescrições aviadas pela Secretaria Municipal de Saúde de Belo Horizonte (SMSA), originadas em suas unidades de saúde (prescrições internas) e em outros locais (prescrições externas). A coleta de dados foi realizada em 50% das 125 unidades da rede ambulatorial municipal, selecionadas aleatoriamente e distribuídas proporcionalmente entre os nove distritos sanitários de Belo Horizonte. Foram coletadas 2207 prescrições internas e 2400 prescrições externas, no período de março a maio de 1999. A análise teve como referência indicadores de prescrição recomendados pela Organização Mundial de Saúde. Dentre os principais resultados obtidos, destacam-se: a) apenas 51,7% das prescrições de origem interna e 28,4% das externas tinham todos os medicamentos prescritos pelo nome genérico; b) todos os medicamentos presentes na prescrição eram padronizados pela SMSA em 88,4% das prescrições de origem interna e 76,1% das externas; c) 48,6% das prescrições internas e 47,2% das externas tiveram todos os medicamentos prescritos efetivamente dispensados, ou seja, o percentual de prescrições atendidas integralmente mostrou-se bem inferior ao de prescrições contendo todos os medicamentos padronizados pela SMSA, sugerindo ocorrência de situações de desabastecimento; d) os medicamentos tinham o registro da quantidade prescrita em 69,6 % das prescrições internas e apenas 57,6% das externas; e) a presença de dados posológicos para todos os medicamentos prescritos variou de 51,2% a 97,6% nas prescrições de origem interna e 57,9% a 98,3% nas externas. A análise das prescrições permitiu constatar que as normas e recomendações preconizadas na literatura e na legislação, não estavam sendo seguidas, o que poderia estar induzindo a erros no ato da prescrição e no seu aviamento. Verificou-se ainda a necessidade de adoção de medidas que visassem melhorar a qualidade das prescrições, promovendo o uso racional de medicamentos na rede ambulatorial de saúde do município. Ademais, evidenciou-se a importância de buscar mecanismos para garantir a regularidade de estoque e distribuição dos medicamentos padronizados na rede municipal, evitando assim a formação de demanda reprimida.

Os estudos de cumprimento da prescrição empregam técnicas indiretas ou diretas para a obtenção de dados. As técnicas indiretas incluem: curso clínico, detecção de marcadores fisiológicos, impressão do médico, entrevistas estruturadas, controle de repetição de prescrições, contagem de comprimidos, monitorização da medicação. Dentre as técnicas indiretas, temos a determinação do fármaco, um metabólito ou um marcador em líquidos orgânicos. As principais informações obtidas nestes estudos são: a prescrição comparada com o uso real; o grau de informação do paciente sobre sua doença e sobre os efeitos da medicação, indicadores da qualidade da relação médico/paciente 54.

A vigilância orientada para problemas tem como fonte histórias clínicas, pacientes-problema ou tratamentos-problema. A partir dela obtém-se descrição detalhada de critérios de utilização de fármacos e de técnicas e protocolos terapêuticos 54.

Estudos ecológicos
inicio

São também denominados estudos de correlação. Estes estudos são de execução relativamente fácil e comparam indicadores globais de áreas geográficas distintas ou de uma mesma área geográfica, em diferentes períodos. A unidade de análise são populações ou grupos de pessoas, fato que não permite fazer a associação individual entre a exposição e a doença. Por isso, a rigor, este tipo de estudo não tem o poder de testar hipóteses. "A falácia ecológica, um tipo de viés, ocorre quando conclusões impróprias são tiradas com base nos estudos ecológicos. A associação observada entre variáveis de um grupo não representa necessariamente a associação existente ao nível individual. Estudos ecológicos, entretanto, têm freqüentemente proporcionado um proveitoso início para pesquisas epidemiológicas mais detalhadas." 8.

Vejamos um exemplo da utilidade deste tipo de estudo em farmacoepidemiologia, relatado por Stolley 50. Na Inglaterra durante um século, antes de 1960, as taxas de mortalidade por asma permaneceram muito estáveis e baixas, em torno de 0,5 mortes por 100.000 pessoas. A análise rotineira de estatísticas vitais mostrou a ocorrência de uma epidemia. Em 1961, estas taxas de mortalidade começaram a aumentar rapidamente, especialmente nas faixas etárias entre 5 e 34 anos. Depois de 1967, essas taxas começaram a declinar, aproximando-se dos níveis pré-epidêmicos nos anos 70. Um padrão muito similar foi observado na Escócia, Austrália e Irlanda. Foram então iniciadas investigações epidemiológicas específicas para descobrir a causa deste súbito aumento na mortalidade e logo se descartou a possível responsabilidade de mudanças na nomenclatura e na codificação dos atestados de óbito. Uma investigação desenvolvida por Fraser e Doll 22 em Londres e arredores sugeriu que o uso ou abuso de nebulizadores com isoproterenol tinha implicações nas mortes de crianças asmáticas. Esta hipótese foi reforçada por outros estudos que correlacionaram a introdução e aumento das vendas deste medicamento com o aumento das taxas de mortalidade. Por outro lado, a epidemia não ocorreu em países como Estados Unidos e Canadá que comercializavam grandes quantidades destes nebulizadores. Este fato colocava em cheque a hipótese, até que tais exceções foram esclarecidas por um estudo comparativo internacional enfocando taxas de mortalidade por asma e venda de nebulizadores 49. O estudo demonstrou que vendas de um nebulizador cinco vezes mais forte do que a formulação usual estava associado fortemente com a presença e a extensão da epidemia. Este nebulizador superpotente não foi licenciado ou comercializado nos Estados Unidos e Canadá, países que não apresentaram a epidemia mesmo entre consumidores de grandes quantidades do nebulizador com a formulação usual. Embora não haja consenso, a explicação mais provável é a de que estes nebulizadores potentes proporcionem doses suficientemente grandes para causar taquicardias fatais em crianças já comprometidas pela hipoxemia e freqüentemente medicadas com outras drogas cardiotônicas, como a teofilina. Seja como for, a epidemia começou a diminuir quando as vendas destes nebulizadores declinaram devido aos alertas sobre seus riscos e sua substituição por novos medicamentos com efeitos adrenérgicos mais seletivos, menos propensos a induzir taquicardias.

Outro exemplo do potencial dos estudos ecológicos no campo da farmacoepidemiologia, citado por Almeida Filho e Rouquayrol 4, refere-se a uma observação acidental do poder sedativo de sais de lítio em cobaias, fato que fez Cade 12 estabelecer a hipótese de que os sais de lítio tinham a propriedade de controlar a excitação psicótica nos estados maníaco-depressivos. Um estudo ecológico foi então desenvolvido 19 analisando a água e a prevalência de doenças mentais de 27 cidades, pois se a hipótese em questão tivesse fundamento, as internações hospitalares por psicose maníaco-depressiva deveriam ser menos freqüentes nas regiões onde a água de beber fosse rica em cátion lítio, quando comparadas a regiões onde a água tem pouca quantidade da referida substância. Estes autores encontraram uma correlação inversa entre o conteúdo de lítio na água de beber e internações hospitalares daquela doença.

Embora produzam informações úteis para a avaliação epidemiológica de medicamentos, os estudos de correlação têm sérias limitações, particularmente se a proporção da população que está usando a droga é pequena. Em geral eles somente podem ser utilizados como uma evidência auxiliar para estudos baseados em métodos mais rigorosos 44.

Estudos transversais
inicio

Amplamente empregados na investigação epidemiológica, são também chamados estudos de prevalência. Os estudos transversais medem, em uma população previamente delimitada, a exposição (geralmente a vários fatores) e o efeito (doença/condição) simultaneamente, no momento de sua realização. Nem sempre é possível garantir, durante a coleta de dados, que a exposição tenha antecedido o efeito, o que dificulta a interpretação das eventuais associações encontradas pelo estudo. Operacionalmente fáceis de realizar e de custo relativamente baixo, as informações obtidas nestes estudos são geralmente de muita utilidade na avaliação das necessidades de saúde das populações e no planejamento das ações para enfrentá-las.

Rouquayrol e Almeida Filho 39 identificam cinco subtipos de estudos transversais: os estudos de grupos de tratamento, os inquéritos na atenção primária, os estudos em populações especiais, os inquéritos domiciliares com identificação direta de caso e os estudos multifásicos.

Os estudos de grupos de tratamento utilizam registros institucionais e a partir da procedência do paciente, identificam a base populacional para o cálculo das prevalências. Suas estimativas são influenciadas pela quantidade, qualidade e distribuição dos serviços, sendo difícil operacionalizá-lo em locais onde a organização do sistema de saúde é incipiente ou precária. Ademais, este subtipo de estudo somente é eficaz quando as doenças são graves e o tratamento se impõe 39.

Os inquéritos na atenção primária são viáveis onde existem redes regionalizadas de atenção primária organizadas. A fonte de dados pode ser tanto os registros institucionais quanto um instrumento de detecção de casos aplicado a uma amostra ou à totalidade dos usuários do serviço em um período definido de tempo39.

Nos inquéritos domiciliares de morbidade é necessária a definição, por meio de amostragem ou recenseamento, de uma base populacional para o estudo. Todos os indivíduos incluídos na investigação são então examinados. Para minimizar a baixa confiabilidade do exame e da história clínica, deve se utilizar entrevistas estruturadas e procedimentos diagnósticos padronizados 39.

O estudo transversal multifásico constitui um aperfeiçoamento do subtipo anterior, melhorando a relação custo-efetividade. Inicialmente aplicam-se instrumentos simplificados a toda população ou amostra, triando para um exame mais completo aqueles participantes suspeitos de serem portadores da condição enfocada, uma vez que atingiram pontos de corte em instrumentos de detecção 39.

No Brasil, Beria, Victora, Barros et al.10 desenvolveram um interessante estudo transversal investigando padrões de consumo de medicamentos em crianças e as influências de variáveis sócioeconômicas, biológicas e de utilização de serviços de saúde. Este estudo foi aninhado em um estudo longitudinal, tendo sido investigado um período de 15 dias. Foi realizado um censo da cidade de Pelotas, RS, com visita a 77.199 domicílios, onde foram localizadas 4.746 crianças que representavam 84% da coorte de nascidos em hospitais da cidade no ano de 1982. A idade dessas crianças, no momento da entrevista, variou entre 35 e 53 meses. Em relação ao consumo de medicamentos, foram formuladas as seguintes perguntas às mães ou responsáveis: "A criança recebeu algum remédio nos últimos 15 dias, inclusive remédio para febre ou vitaminas?"; "Qual é?"; "Para tratar o quê?"; " Quem receitou?"; "Foi tomado regularmente por um mês ou mais?". Se os medicamentos consumidos estivessem disponíveis, era solicitado à mãe que os mostrassem. Os pesquisadores verificaram que 55,8% das crianças haviam consumido algum medicamento nos 15 dias que precederam a entrevista. Entre estas, 31,3% haviam utilizado um medicamento e 8,8%, três ou mais. Aproximadamente um quarto das crianças consumiram medicamentos com três ou mais fármacos e 9,5% utilizaram medicamento por um mês ou mais. Os principais responsáveis pela prescrição foram o médico (62,7% dos medicamentos) e a mãe (32,3%). Os três produtos mais consumidos foram o ácido acetil salicílico (24,7%), vitaminas e sais minerais (9,5%) e associações antigripais (8,9%). Os autores destacaram o alto consumo de aspirina, que é preocupante devido a existência de associação entre o consumo deste produto e a Sindrome de Reye em crianças. Os motivos mais freqüentes de utilização foram gripe (17,3%), febre (14,9%) e falta de apetite (12,1%). O fato de ser primogênito foi fator de risco para o consumo, e possíveis fatores determinantes deste comportamento sejam a ansiedade e a insegurança de "pais de primeira viagem". Ademais, crianças com pouco apetite na semana anterior consumiam duas vezes mais medicamentos do que aquelas com bom apetite. Discutindo estes resultados, os autores alertaram para o alto consumo de medicamentos observado em crianças de uma idade em geral com poucos riscos para a saúde, o que mostrava uma grande disponibilidade de medicamentos nos domicílios e risco de intoxicações. Apontaram ainda a incoerência que representava o maior consumo de analgésicos e medicamentos para o aparelho respiratório pelas classes mais abastadas, quando ocorreu uma maior morbidade nas crianças das classes desprivilegiadas, o que sugere distorções terapêuticas. Por outro lado, a utilização mais freqüente de antiparasitários e medicamentos para o aparelho digestivo pelas classes desprivilegiadas refletiria, segundo os autores, a distribuição social da incidência desses problemas.

Estudos transversais realizados em populações usuárias de serviços específicos podem fornecer informações importantes para a organização destes serviços, embora seus resultados não possam ser generalizados. Um exemplo é o estudo realizado por Abreu, Acurcio e Resende 1 que teve por objetivo verificar a prevalência de consumo de psicofármacos, nos períodos de 15 dias e de 12 meses que antecederam o estudo, entre os usuários das cinco clínicas integradas de atenção primária da Faculdade de Odontologia da UFMG. Todos os indivíduos maiores de 12 anos atendidos nestas clínicas no mês de junho de 1997 foram entrevistados. Os autores encontraram um consumo de psicofármacos de 4% e 10%, respectivamente, para os 15 dias e os 12 meses que antecederam o estudo. Neste último período, os ansiolíticos foram os mais consumidos totalizando 40% do consumo global. Indivíduos mais velhos, mulheres e donas de casa consumiram mais psicofármacos do que seus grupos de referência (p<0,05). O estudo também verificou que apesar da importância da informação a respeito do uso de psicofármacos para o diagnóstico e planejamento da atenção integral em odontologia, apenas 40% dos alunos das clínicas integradas relataram ter anotado este dado em ficha clínica. Os autores ressaltam que este fato pode indicar lacunas no ensino da Odontologia, devendo ser repensada a importância dada à questão dos medicamentos durante a formação dos cirurgiões-dentistas.

No atual estágio de organização do nosso sistema de saúde e da assistência farmacêutica, estudos transversais como os exemplificados permitem conhecer melhor os determinantes e o padrão de consumo de medicamentos na população. Desse modo, podem contribuir significativamente tanto para o planejamento e organização das ações de saúde quanto para reorientar as práticas assistenciais, na perspectiva de uma utilização mais racional dos medicamentos em nosso país.

Estudos caso-controle
inicio

O desenho deste tipo de estudo (Fig. 5.1) possibilita a comparação entre dois grupos de pessoas. Um dos grupos é composto por pessoas com uma determinada doença/evento (variável de desfecho) e essas pessoas são denominadas casos. O outro grupo é composto por pessoas com características semelhantes aos casos, exceto pelo fato de que não sofrem a doença/evento e essas pessoas são denominadas controles. "Os controles deveriam representar pessoas que seriam incluídos no estudo como casos se tivessem desenvolvido a doença" 8. A comparação entre os dois grupos tem por objetivo identificar diferenças de exposição, no passado, a uma ou mais variáveis que possam ter contribuído para a ocorrência da doença/evento. Quando se comprova a associação estatisticamente significante entre uma variável e a doença/evento, esta passa a ser denominada fator de risco para aquela doença/evento. As principais vantagens deste desenho são: custo relativamente barato, facilidade na execução e grande utilidade na investigação de causas de doenças/eventos, especialmente as doenças/eventos raros.

Estudos caso-controle podem ser particularmente úteis quando o pesquisador procura estudar várias possíveis causas de uma única doença, uma vez que ele pode estudar qualquer número de exposições como potenciais fatores de risco usando os mesmos casos e controles 52.

Os principais problemas relacionados a este método incluem sua incapacidade de estimar o risco, sua vulnerabilidade a inúmeros biases (seleção, rememoração etc) e sua complexidade analítica 39.

Figura 5.1 Estudo caso-controle: tabela de contingência de dupla entrada (2x2) para análise dos dados

 

Exposição

Doença/evento

Casos

Controles

Presente

Número de casos expostos à variável investigada (a)

 

Número de controles expostos à variável investigada (b)

Ausente

Número de casos não expostos à variável investigada (c)

 

Número de controles não expostos à variável investigada (d)


tempo

Exposição Doença/evento

direção do estudo


Para se obter a máxima similaridade entre casos e controles, exceto quanto à doença/evento, deve-se considerar na escolha dos controles

"a identidade de área geográfica, fatores sócio-econômico-culturais da comunidade e de instituições ou serviços de saúde onde tenham sido atendidos os sujeitos afetados pela doença. A fim de evitar possíveis distorções produzidas pelo emprego de pacientes hospitalizados como controles (o chamado bias de Berkson), alguns estudos têm preferido a alternativa de escolher para esta finalidade o conjunto de pessoas formados por amigos, parentes, colegas de trabalho ou de escola, ou outros que mantenham alguma relação de proximidade com o caso (...) Em geral, a coleta de dados em estudos do tipo caso-controle é conduzida através de entrevistas pessoais ou por consulta a registros médicos. Idealmente, deve-se padronizar rigorosamente os instrumentos, fontes de dados e critérios de atribuição de exposição entre os grupos do estudo, de modo que o diagnóstico da exposição seja igualmente válido e confiável, tanto para os casos quanto para os controles." 39.

Em farmacoepidemiologia, este desenho tem sido muito utilizado em estudos de reações adversas a medicamentos (RAM), podendo contribuir também, mas com pequena intensidade, na avaliação dos benefícios de um medicamento. A história de uso de medicamentos em pessoas com uma condição suspeita de estar relacionada a exposição a medicamentos é comparada com a história de uso de medicamentos nas pessoas do grupo controle e as diferenças na proporção de expostos entre os dois grupos são medidas 50.

Um dos primeiros exemplos de comparação entre casos e controles, investigando RAM foi a descoberta da relação entre o uso de talidomida por gestantes e a ocorrência de malformações congênitas em bebes alemães nascidos entre 1959 e 1960. A partir da publicação de uma carta de um médico alertando para o problema, na revista Lancet, Mellin e Katzenstein 33 desenvolveram um estudo comparando crianças portadoras de focomelia com crianças normais. No grupo de casos, verificou-se que 41 das 46 mães tinham tomado talidomida entre a quarta e a nona semanas de gestação. No grupo de controles, composto por 300 crianças normais, nenhuma das mães havia utilizado este medicamento no mesmo período45, 8.

Um outro exemplo clássico é o primeiro estudo tipo caso-controle investigando a etiologia de adenocarcinoma de vagina em mulheres jovens. Herbst, Ulfelder e Poskanzer 25 identificaram 8 mulheres com idade inferior a 25 anos apresentando esta doença rara, nos últimos quatro anos antes do início do estudo. Os autores consideraram, por hipótese, que o câncer poderia estar associado a exposição à radiação ou a medicamento. Foram selecionadas, como controles, 32 meninas que nasceram no mesmo hospital e no mesmo período (há poucos dias dos casos). A ocorrência de vários fatores foi investigada e a Tabela 5.1 apresenta os resultados deste estudo relativos à comparação da história de exposição materna ao estrógeno denominado dietilestilbestrol (DES). No exemplo, o odds ratio (medida de associação, obtida pela fórmula ad/bc) não pode ser calculado, porque uma das quatro células da tabela contém zero. Se adicionamos uma unidade a cada célula o odds ratio obtido será igual a 132, o que pode ser interpretado como indicando que mulheres jovens que foram expostas ao DES in utero tem 132 vezes mais probabilidade de desenvolver adenocarcinoma do que mulheres jovens que não foram expostas a este medicamento 50.

Tabela 5.1 O uso de DES durante a gravidez pelas mães das mulheres investigadas

 

Casos

Controles

Usou DES

7 (a)

0 (b)

Não usou DES

1 (c)

32 (d)

Total

8

32

 

O método caso controle tem se mostrado muito útil e fidedigno em estudos de efeitos adversos e benefícios inesperados dos contraceptivos orais 38. Vários estudos têm sido desenvolvidos comparando casos selecionados de mulheres jovens com tromboembolismo com controles sem esta doença, investigando diferenças no uso antecedente de contraceptivos orais. Geralmente tais estudos têm demonstrado uma forte associação entre o uso de contraceptivos orais e tromboembolismo 52.

Stolley 50 cita outros exemplos de emprego deste tipo de estudo, como a relação entre o uso de estrogênio pós menopausa e carcinoma endometrial 56, a relação entre o uso de aspirina e a síndrome de Reye 26, a relação entre o uso de tampão e a síndrome do choque tóxico 48 e a relação entre o uso do suplemento alimentar triptofano e a síndrome eosinofilia-mialgia 9. Para aquele autor, o método caso-controle continuará a ser usado para responder questões que não podem ser factivelmente enfrentadas de outro modo. Assim, RAM com incidência muito baixa não podem ser estudadas facilmente usando o método de coorte, onde o tamanho do estudo é determinado pela incidência da doença no grupo controle. Além disso, usualmente não é possível utilizar ensaios clínicos controlados quando o objetivo é estudar efeitos tóxicos ou quando a incidência da doença/evento é muito baixa.

Estudos de coorte
inicio

Neste tipo de estudo, seleciona-se um grupo de pessoas de uma população que, no início do acompanhamento, não sejam portadoras da doença/evento que ser quer estudar e avalia-se se a exposição a uma determinada variável contribui para o desenvolvimento dessa doença/evento (Fig. 5.2). Os participantes são classificados em dois subgrupos, segundo a presença ou ausência de exposição a um potencial fator de risco para a doença/evento.

Figura 5.2 Estudo de coorte: tabela de contingência de dupla entrada (2x2) para análise dos dados

 

Exposição

Doença/evento

Presente

Ausente

Presente

Número de expostos à variável investigada que adoeceram (a)

 

Número de expostos à variável investigada que não adoeceram (b)

Ausente

Número de não expostos à variável investigada que adoeceram (c)

 

Número de não expostos à variável investigada que não adoeceram (d)


tempo

Exposição Doença/evento

direção do estudo



"As variáveis de interesse são especificadas e medidas e a coorte inteira é acompanhada, para ver se o desenvolvimento subsequente de novos casos da doença (ou outros desfechos) difere entre os grupos, conforme a presença ou não da exposição. Em virtude dos dados coletados fazerem referência a diferentes pontos no tempo, os estudos de coorte são longitudinais, fato que os torna semelhantes aos de casos e controles" 8.

Exceto com relação à variável de exposição investigada, os participantes devem constituir um grupo o mais homogêneo possível quanto às demais características – por exemplo: faixa etária, local de residência ou de trabalho, atividade ocupacional etc.

"Tal grupo homogêneo, assim definido, denomina-se coorte. O termo "coorte" designava originalmente as unidades de combate das legiões romanas, identificadas nos campos de batalha pelo uniforme padronizado." 39.

O desenho do estudo de coorte é simples e não apresenta dificuldades para sua análise. Estes etudos são os que produzem a melhor informação sobre a etiologia das doenças e a medida mais direta do risco para desenvolvê-la. Além disso, como recrutam pessoas saudáveis no seu início, os estudos de coorte permitem investigar se os potenciais fatores de risco enfocados estão relacionados a uma ampla variedade de desfechos (doenças/eventos) e não apenas a um deles, como ocorre nos estudos caso-controle. Por outro lado, uma vez que a doença pode ocorrer somente após longos períodos de exposição, este método pode requerer um período prolongado de acompanhamento, o que resulta em um custo relativamente alto e uma maior vulnerabilidade a perdas de acompanhamento. Um outro problema relacionado aos estudos de coorte é sua inadequação quando a doença/evento é rara nos dois grupos (expostos e não expostos), situação em que pode ser difícil garantir um número de participantes suficientemente grande para obter resultados válidos 8, 39. Por exemplo, é necessário monitorar uma coorte com mais de 8.000 pessoas para garantir um poder estatístico de 80% na detecção de um evento (RAM) que ocorre uma vez a cada 5.000 pacientes expostos a um determinado medicamento 40.

"Os custos podem ser ocasionalmente reduzidos utilizando-se uma coorte histórica (identificadas com base nos registros de exposição prévia). Por exemplo, tem sido utilizado registros de exposição, em membros das forças armadas, a resíduos radioativos em locais de testes de bombas nucleares visando examinar seu possível papel causal no desenvolvimento de câncer nos últimos 30 anos. Este tipo de investigação é chamado estudo de coorte histórico ou retrospectivo, em virtude de as exposições e o efeito (doença) terem sido coletadas antes do início do estudo" 8.

A análise de dados dos estudos de coorte baseia-se na comparação das proporções de indivíduos que desenvolvem a doença/evento no período de estudo, entre expostos e não expostos, permitindo o cálculo de medidas de incidência e de estimativas de risco.

"A análise comparativa produz medidas de associação que expressam, respectivamente, o Risco Relativo (Razão de Incidências) e o Risco Atribuível (Diferença de Incidências). Como conseqüência do fato de quais fatores de exposição e doença são considerados seqüencialmente durante o período de seguimento do estudo, seus resultados, em geral, permitem o estabelecimento da seqüência temporal da associação" 39.

Em farmacoepidemiologia, um estudo de coorte envolve um subconjunto de uma população específica no qual os membros compartilham uma exposição a um determinado medicamento ou intervenção. Eles são acompanhados ao longo do tempo e comparados a algum grupo de controle não exposto, para definir a incidência de eventos de RAM e/ou medidas de eficácia do medicamento ou intervenção 18.

Estudos de coorte geralmente são usados para comparar pacientes expostos e não expostos, embora eles também possam comparar uma exposição com outra. Por exemplo, uma investigação pode comparar mulheres em idade reprodutiva que usam contraceptivos orais com usuárias de outros métodos contraceptivos, procurando diferenças na freqüência de tromboembolismo venoso. Estudos como este foram desenvolvidos 38,55 e de fato confirmaram a relação entre o uso de contraceptivos orais e tromboembolismo que tinham sido observadas usando análises de tendência secular e estudos caso-controle 52.

Este tipo de estudo é particularmente útil quando se investiga vários resultados possíveis a partir de apenas uma exposição, especialmente se a exposição é relativamente incomum. É o que ocorre em estudos de farmacovigilância que estejam avaliando qualquer possível efeito de um medicamento recentemente comercializado 52.

Um estudo farmacoepidemiológico de coorte pode ser prospectivo, retrospectivo ou ambispectivo. Um estudo de coorte prospectivo é aquele desenvolvido simultaneamente com os eventos clínicos sob observação. Os resultados nos pacientes são desconhecidos no início do estudo. Um estudo de coorte retrospectivo estuda exposições e eventos que ocorreram antes do início do estudo, mas é importante que os pacientes sejam recrutados para o estudo com base na presença ou ausência de determinada exposição (em contraste com um estudo caso-controle retrospectivo, que recrutam com base na ocorrência ou não de uma doença/evento que pode estar relacionada ao uso de medicamento). Os dois grupos devem ter uma doença ou condição clínica, assim como outras características, que proporcionem a cada grupo uma probabilidade igual de exposição ao medicamento. Por exemplo, entre indivíduos portadores de osteoartrite, aqueles que também desenvolveram úlcera péptica podem ser comparados com aqueles que não desenvolveram essa doença com relação à exposição a um agente anti-inflamatório não esteroidal específico 18.

Um estudo de coorte retrospectivo foi desenvolvido por Acurcio e Guimarães 2 com um grupo de indivíduos infectados pelo HIV atendidos em dois serviços públicos de referência para HIV/Aids, em Belo Horizonte/MG. O tempo de sobrevida após o diagnóstico de Aids foi utilizado como indicador de resultado na saúde. Indivíduos que evoluíram e que não evoluíram para óbito foram comparados a partir das características de exposição selecionadas, dentre elas o uso do medicamento zidovudine (AZT). O estudo demonstrou que indivíduos que não utilizaram o AZT apresentavam uma probabilidade quase duas vezes maior de evoluírem mais rapidamente para óbito do que aqueles que utilizaram o medicamento (RR=1,87; IC 95%=1,34 a 2,61).

Um exemplo de estudo de coorte ambispectivo é um estudo multicêntrico de vigilância pós-comercialização conduzido por Moore, Creagh-Kirk, Keruly et al. 34 que acompanhou um grupo de pacientes com Aids tratados com AZT. No final de 1987, os pesquisadores começaram identificando, em cada clínica participante do estudo, todo paciente que alguma vez já tinha sido diagnósticado como portador de doença pelo HIV. Isto incluía pacientes que haviam morrido ou abandonado o acompanhamento. Desta população, um subgrupo de pacientes tratados alguma vez com AZT e que preenchiam os critérios do protocolo foram selecionados. A principal exigência era que a terapia com AZT tivesse sido iniciada entre 15 de abril de 1987 e 14 de abril de 1988, o que definiu uma coorte final de cerca de 1000 pacientes em 12 clínicas. O objetivo dos pesquisadores ao limitar o estudo a pacientes que iniciaram a terapia dentro de um período definido de tempo foi minimizar os efeitos de tendência secular na terapia da doença pelo HIV. Cada paciente foi então acompanhado retrospectivamente e prospectivamente por 30 meses, sendo a data de entrada no estudo definida como a data em que a terapia com AZT foi iniciada 18.

De acordo com Creag 18, os estudos de coorte podem ser utilizados em farmacoepidemiologia para avaliar: 1) o efeito de medicamentos a longo prazo; 2) efeitos cuja freqüência seja muito baixa em uma população; 3) a efetividade de medicamentos na prática cotidiana, em situações reais; 4) a eficácia de um medicamento para uma indicação para a qual a droga não foi originalmente aprovada; e 5) os modificadores da eficácia do medicamento, como por exemplo, medicações simultâneas, estilo de vida ou severidade da doença. Assim, métodos farmacoepidemiológicos não se limitam a conhecer a freqüência de RAM, mas podem contribuir cada vez mais para estudos de utilização e efetividade de medicamentos em várias populações.

Ensaio clínico randomizado
inicio

É o desenho de estudo experimental utilizado para analisar uma nova forma terapêutica ou preventiva. A população participante do estudo é distribuída aleatoriamente em dois grupos, denominados grupo de tratamento e grupo controle. Os participantes do grupo de tratamento são expostos a uma determinada intervenção e os do grupo controle não sofrem essa exposição. A intervenção estudada pode ser uma nova droga ou conduta médica. Avalia-se prospectivamente os resultados comparando, nos dois grupos, a ocorrência do evento de interesse, por exemplo, o desenvolvimento de uma nova doença ou a cura de uma doença já estabelecida 8.

A randomização garante, se o tamanho da amostra é suficientemente grande, que os determinantes conhecidos e desconhecidos do resultado estejam igualmente distribuídos entre os grupos de tratamento e de controle. Um outro procedimento, o duplo-cego, tornou-se padrão nos ensaios clínicos de medicamentos: o placebo recebido pelo grupo controle deve ser idêntico no tamanho, cor, consistência e sabor ao do medicamento recebido pelo grupo de tratamento. O objetivo desse procedimento é assegurar que nem os pacientes nem os investigadores saibam quem está recebendo tratamento ativo ou placebo, diminuindo a possibilidade de introdução de viéses no estudo. Além disto, uma precisa definição das medidas de resultado, a padronização de técnicas de mensuração, seu teste e calibração visando garantir a reprodutibilidade da mensuração são estratégias para minimizar o erro aleatório neste tipo de estudo 24.

Ensaios clínicos randomizados podem enfrentar problemas éticos e logísticos, além de serem caros e artificiais. Em farmacoepidemiologia, são freqüentemente utilizados pela industria farmacêutica para demonstrar a eficácia de um determinado medicamento e convencer as agências reguladoras de que o produto pode ser comercializado. Assim, tendem a ser desnecessários após a comercialização do medicamento, embora possam ser utilizados para estudos suplementares de eficácia de um medicamento 52 ou para investigar novas indicações de medicamentos já comercializados. Procedimento indispensável na avaliação de um novo fármaco, os ensaios clínicos pré-comercialização fornecem apenas uma primeira impressão parcial de seus efeitos potenciais. Nestas circunstâncias, ao contrário do que ocorre na prática clínica habitual, o medicamento costuma ser tomado sob monitoramento rigoroso, por um número relativamente reduzido de pacientes, em um período geralmente curto de tempo, excluindo-se aqueles com contra-indicações potenciais ou grupos específicos (e.g. gestantes, idosos, crianças) 54.

Para exemplificar o uso de ensaios clínicos randomizados em farmacoepidemiologia, sintetizaremos um estudo desenvolvido recentemente com o primeiro medicamento aprovado para o tratamento da obesidade que não é um inibidor de apetite. Trata-se do orlistat, um inibidor da lipase gastrointestinal. Com o objetivo de avaliar a eficácia e tolerabilidade desse medicamento em promover a perda e prevenir a recuperação de peso em pacientes obesos, Sjöström, Rissanen, Andersen et al.47 desenvolveram um ensaio clínico randomizado com 743 pacientes, que foram acompanhados por um período de dois anos. Esses pacientes recrutados em 15 centros europeus foram submetidos a uma dieta ligeiramente hipocalórica por 4 semanas. Os 688 pacientes que completaram o período inicial foram alocados em um tratamento duplo-cego com orlistat 120 mg (três vezes ao dia) ou placebo durante um ano concomitantemente com a manutenção da dieta hipocalórica. Em um segundo período duplo-cego de 52 semanas, os pacientes foram realocados no grupo orlistat ou no grupo placebo com a adoção de uma dieta de manutenção de peso. Os pesquisadores encontraram perdas de peso corporal maiores, em média, no grupo que tomou orlistat do que no grupo placebo (10,2% [10,3 kg.] vs. 6,1% [6,1 kg]; p<0,001) no primeiro ano de acompanhamento. No segundo ano, pacientes que continuaram com orlistat recuperaram, em média, no máximo metade do peso do que aqueles pacientes que mudaram para o placebo (p<0.001). Pacientes que mudaram do placebo para o orlistat perderam um adicional de 0,9 kg durante o segundo ano, comparado com a média de recuperação de 2,5kg em pacientes que continuaram com placebo (p<0,001). Dosagens de colesterol total e LDL, razão LDL/HDL, concentração de glicose e de insulina decresceram mais no grupo que tomou orlistat do que no grupo que tomou placebo. O estudo também constatou maior freqüência de reações adversas gastrointestinais entre os que tomaram orlistat. Fundamentados nos resultados obtidos por este ensaio clinico randomizado, os autores concluíram que o orlistat associado com uma dieta apropriada promoveu uma clinicamente significativa perda de peso e reduziu a recuperação de peso em pacientes obesos, em um período de dois anos. Advertem, entretanto, que o uso de orlistat por períodos superiores a dois anos necessita ser cuidadosamente monitorado quanto à sua eficácia e ocorrência de reações adversas.

Conclusões
inicio

Conforme observa Strom 52, cada desenho de estudo epidemiológico tem um papel apropriado no progresso científico. Para exemplificar o autor remete à questão: "Os contraceptivos orais causam tromboembolismo?". Uma associação foi inicialmente sugerida por relato de casos e séries de casos e então foi explorada mais detalhadamente por análises de tendência e uma série de estudos caso-controle. Posteriormente, investiu-se em estudos de coorte de longa duração e larga escala, considerando a importância dos contraceptivos orais, o número de mulheres que os utilizavam e o fato de que as usuárias eram predominantemente saudáveis.

Ainda segundo Strom 52, a decisão de desenvolver um estudo farmacoepidemiológico pode ser considerada como semelhante a decisão regulatória sobre a aprovação de um medicamento para comercialização ou a decisão clínica quanto à prescrição de um medicamento. Em cada caso a tomada de decisão envolve a ponderação dos custos e riscos da terapia versus seus benefícios. Os principais custos são obviamente os destinados ao desenvolvimento do estudo. Dentre os riscos de desenvolver um estudo farmacoepidemiológico estão a possibilidade de identificar uma reação adversa associada ao medicamento, quando de fato isto não ocorre, ou prover falsas garantias quanto à segurança do medicamento. Estes riscos podem ser minimizados pelo desenho apropriado do estudo, por pesquisadores capacitados e uma interpretação dos resultados obtidos apropriada e responsável. Os benefícios dos estudos farmacoepidemiológicos envolvem quatro diferentes categorias: regulatória, legal, clínica e comercial. Cada uma será de importância para diferentes organizações e indivíduos envolvidos na decisão de iniciar um estudo. De qualquer modo, as melhores evidências disponíveis a partir dos estudos farmacoepidemiológicos devem geralmente embasar decisões clínicas, regulatórias, comerciais e legais relacionadas a medicamentos, no momento de decidir.

Referências Bibliográficas
inicio

1. Abreu MHNG, Acurcio FA, Resende VLS. Utilização de psicofármacos por pacientes odontológicos em Minas Gerais, Brasil. Rev Panam Salud Publica 2000; 7(1):17-23.

2. Acurcio FA, Guimarães MDC. Health care utilization and survival among patients with Aids in Belo Horizonte, Minas Gerais, Brasil. Cad Saúde Públ 1998; 14(4): 811-20.

3. Acurcio FA, Perini E, Magalhães SMS, Caldeira KV, Vieira Filho JM, Santos MCF et al. Prescrições de medicamentos aviadas pela Secretaria Municipal de Saúde de Belo Horizonte/MG. In: Congresso da Organização de Farmacêuticos Ibero-Latino Americanos, IX, e Fórum Internacional de Medicamentos Genéricos, 2000, Salvador. Resumos.P01, p.41.

4. Almeida Filho N, Rouquayrol MZ. Metodologia da pesquisa epidemiológica. In: Introdução à epidemiologia moderna. 2 ed. Belo Horizonte/Salvador/Rio de Janeiro, Coopmed/Apce/Abrasco: 79-101, 1992.

5. Almeida Filho N. Epidemiologia sem Números: uma introdução à ciência epidemiológica. Rio de Janeiro, Campus, 1989.

6. Alonso FG. Uso Racional de los Medicamentos. Medicina Clínica 1990;94(16):628-32.

7. Bastisdes R. Antropologia Aplicada. Buenos Aires, Amorrorto, 1972.

8. Beaglehole R, Bonita R, Kjellström T. Tipos de estudo. In: Epidemiologia Básica. São Paulo, Santos:31-53, 1996.

9. Belongia EA, Hedberg CW, Gleich GJ. An investigation of the cause of the eosinophilia-myalgia syndrome associated with tryptophan use. N Engl J Med 1990; 323:357-66 apud Strom BL, Velo G. Drug epidemiology and post-marketing surveillance. New York, Plenum Press, 1992.

10. Béria JU, Victora CG, Barros FC, Teixeira AB, Lombardi, C. Epidemiologia do consumo de medicamentos em crianças de centro urbano da região sul do Brasil. Rev Saúde Pública 1993; 27(2):95-104.

11. Béria JU. Epidemiologia do consumo de medicamentos em crianças de Pelotas, RS, Brasil (Remédio não é brinquedo). Pelotas, UFP, 1991. (Tese, Doutorado)

12. Cade JFJ. Lithium salts in the treatment of psychotic excitement. Med J Aust 1949; 2:349-52 apud Almeida Filho N, Rouquayrol MZ. Introdução à epidemiologia moderna. 2 ed. Belo Horizonte/Salvador/Rio de Janeiro, Coopmed/Apce/Abrasco, 1992.

13. Capellà D, Laporte JR. Métodos empregados em estudos de utilização de medicamentos. In: Laporte JR, Tognoni G, Rozenfeld S. Epidemiologia do Medicamento. Princípios gerais. São Paulo/Rio de Janeiro, Hucitec/Abrasco: 95-113, 1989.

14. Carvalho E.A. Godelier. São Paulo, Ática, 1981.

15. Chaves A. Estudios de utilización de medicamentos: conceptos. In: Bermudez JAZ, Bonfim JRA. Medicamentos e a reforma do setor saúde. São Paulo, Hucitec/Sobravime: 101-10, 1999.

16. Congresso Nacional CPI - Indústria Farmacêutica. Relatório Final. Brasilia, 1980.

17. Cordeiro H. A indústria da saúde no Brasil. 2 ed. Rio de Janeiro, Graal, 1985.

18. Creag TH. The use of cohort studies in pharmacoepidemiology. In: Strom BL, Velo G. Drug epidemiology and post-marketing surveillance. New York, Plenum Press: 53-58, 1992.

19. Dawson EB. et al. The mathematical relationship of drinking water lithium and rainfall to mental hospital admission. Dis.Nerv. Syst 1970; 31: 811-20 apud Almeida Filho N, Rouquayrol MZ. Introdução à epidemiologia moderna. 2 ed. Belo Horizonte/Salvador/Rio de Janeiro, Coopmed/Apce/Abrasco, 1992.

 

20. Dupuy JG, Karsenty S. A Invasão Farmacêutica. Rio de Janeiro, Graal, 1979.

21. Figueiredo AM. A constituição profissional da medicina homeopática na interação com a medicina alopática. Belo Horizonte, UFMG, 1994. (Dissertação, Mestrado)

22. Frazer P, Doll R. Geographic variations in the epidemic of asthma deaths, Br J Preven Soc Med 1971; 25: 34-6. apud Strom BL, Velo G. Drug epidemiology and post-marketing surveillance. New York, Plenum Press, 1992.

 

23. Giovanni G. A Questão dos Remédios no Brasil: produção e consumo. São Paulo, Polis, 1980.

24. Guyatt GH. Using randomized trials in pharmacoepidemiology. In: Strom BL, Velo G. Drug epidemiology and post-marketing surveillance. New York, Plenum Press: 59-63, 1992.

25. Herbst AL, Ulfelder H, Poskanzer CD. Adenocarcinoma of the vagina: association of maternal stilbestrol therapy with tumor appearance in young women. N Engl J Med 1971; 284:874-81.

26. Hurwitz ES, Barret MJ, Bregman D et al. Public health service study on Reye’s syndrome and medication, report of the pilot phase. N Engl J Med 1985; 313: 849 apud Strom BL, Velo G. Drug epidemiology and post-marketing surveillance. New York, Plenum Press, 1992.

27. Laporte, J-R., Tognoni, G., Rozenfeld, S. Epidemiologia do medicamento. Princípios Gerais. São Paulo/Rio de Janeiro, Hucitec/Abrasco, 1989.

28. Laurell AC, Blando AB, Duarte AH. El desarollo urbano y los patrones de consumo de produtos farmaceuticos: una encuesta en diferentes grupos sociales de México, DF. Salud Pública de México 1977;19(3):397-410.

29. Leenhardt M. O Mito. Religião e Sociedade 1987;14(1):88-98.

30. Lefèvre F. O Medicamento como Mercadoria Simbólica. São Paulo, Cortez, 1991.

31. Lévi-Strauss C. O Pensamento Selvagem. São Paulo, Cia. Editora Nacional/ Ed. USP, 1970.

32. Mauss M. Ensaio sobre a Dádiva. São Paulo, EPU, 1974.

33. Mellin GW, Katzenstein M. The saga of thalidomide. N Engl J Med 1962; 267:1238-44 apud Strom BL. Pharmacoepidemiology. 2 ed. Chichester, John Wiley & Sons, 1994.

34. Moore R, Creagh-Kirk T, Keruly J et al. Long-term safety and therapeutic response in patients treated with zidovudine. J Clin Res Pharmacoepidemiol 1990; 4:130.

35. Oliveira M. Overdose de Descaso. Revista Isto É. São Paulo: Ed. Três, v.1221, p.46-51, 24/02/93.

36. Organización Mundial de la Salud La seleción de medicamentos essenciales. Genebra, OMS, 1977. (Série Informe Técnicos, n.615).

37. Pepe VLE et al. Tratamento da ansiedade: estudo da oferta de medicamentos e do mercado benzodiazepínico. J Bras Psiq 1991; 40(1):35-42.

38. RCGP-Royal College of General Practitioners. Oral contraceptives and health. London, Pitman, 1974 apud Strom BL, Velo G. Drug epidemiology and post-marketing surveillance. New York, Plenum Press, 1992.

39. Rouquayrol MZ, Almeida Filho N. Desenhos de pesquisa em epidemiologia. In: Epidemiologia e Saúde. 5 ed. Rio de Janeiro, Medsi: 149-170, 1999.

40.Sacket DL, Haynes RB, Gent M, Taylor, D.W. Compliance. In: Inman WHW. Monitoring for drug safety. 2 ed. Lancaster, MTP: 471-83, 1986.

41. Sahlins M. Cultura e Razão Prática. Rio de Janeiro, Zahar, 1979.

42. Santos MR. Do Boticário ao Bioquímico: as transformações ocorridas com a profissão farmacêutica no Brasil. Rio de Janeiro, Ensp/Fiocruz, 1993. (Dissertação, Mestrado)

43. Shapiro AK. The Placebo Effect in the History of Medical Treatment: Implications for Psychiatry. Am. J. Psychiat. 1959;116:298-304.

44. Shapiro S. The epidemiological evaluation of drugs. Acta Med Scand 1983; Suppl.683:23-7.

45. Shapiro S, Slone D, Laporte JR. A estratégia de casos e controles em farmacovigilância. In: Laporte JR, Tognoni G, Rozenfeld S. Epidemiologia do Medicamento. Princípios gerais. São Paulo/Rio de Janeiro, Hucitec/Abrasco: 207-224, 1989.

46. Simões MJS, Farache Filho A. Consumo de medicamentos em região do estado de São Paulo (Brasil). Rev Saúde Pública 1988;22(6):494-9.

47. Sjöström L, Rissanen A, Andersen T, Bolcrin M, Golay A, Koppeschaar HPF et al. Randomised placebo-controlled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients. Lancet 1998; 352:167-72.

48. Stallones RA. A review of the epidemiologic studies of toxic shock syndrome. Annals of Internal Medicine 1982; 96:917 apud Strom BL, Velo G. Drug epidemiology and post-marketing surveillance. New York, Plenum Press, 1992.

49. Stolley PD. Asthma mortality: why the United States was spared na epidemic of deaths due to asthma. Am Rev Resp Dis 1972; 105:883-90 apud Strom BL, Velo G. Drug epidemiology and post-marketing surveillance. New York, Plenum Press, 1992.

50. Stolley PD. The use of case-control studies in pharmacoepidemiology. In: Strom BL, Velo G. Drug epidemiology and post-marketing surveillance. New York, Plenum Press: 49-52, 1992.

51. Strom BL. What is pharmacoepidemiology?. In: Pharmacoepidemiology. 2 ed. Chichester, John Wiley & Sons:3-13, 1994.

52. Strom BL. Study designs available for pharmacoepidemiology studies. In: Pharmacoepidemiology. 2 ed. Chichester, John Wiley & Sons:15-27, 1994.

53. Temporão, JG. A Propaganda de Medicamentos e o Mito da Saúde. Rio de Janeiro, Graal, 1979.

54. Tognoni G, Laporte JR. Estudos de utilização de medicamentos e de farmacovigilância. In: Laporte JR, Tognoni G, Rozenfeld S. Epidemiologia do Medicamento. Princípios gerais. São Paulo/Rio de Janeiro, Hucitec/Abrasco: 43-56, 1989.

55. Vessey MP, Doll R, Peto R, Johnson B, Wiggins P. A long-term follow-up study of women using different methods of contraception - na interim report. J Biosoc Sci 1976; 8: 373-427 apud Laporte JR, Tognoni G, Rozenfeld S. Epidemiologia do Medicamento. Princípios gerais. São Paulo/Rio de Janeiro, Hucitec/Abrasco, 1989.

56. Ziel HK, Finkle WD. Increased risk of endometrial carcinoma among users of conjugated estrogens. New Engl J Med 1975, 293:1167 apud Strom BL, Velo G. Drug epidemiology and post-marketing surveillance. New York, Plenum Press, 1992.

 

 

Criação de sites BH